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Journal articles
Potent 3‐Hydroxy‐2‐Pyridine Aldoxime Reactivators of Organophosphate‐Inhibited Cholinesterases with Predicted Blood–Brain Barrier Penetration
Tamara Zorbaz
1
Anissa Braïki
2
Nikola Marakovic
1
Julien Renou
2
Eugenio de la Mora
3
Nikolina Macek Hrvat
1
Maja Katalinic
1
I. Silman
4
J.L. Sussman
Guillaume Mercey
2
Catherine Gomez
2
Romain Mougeot
2
Belén Pérez
5
Rachid Baati
6
Florian Nachon
7
Martin Weik
3
Ludovic Jean
2
Zrinka Kovarik
1
Pierre-Yves Renard
2
Eugenio de la Mora 3
Author
Nikolina Macek Hrvat 1
Author
Maja Katalinic 1
Author
I. Silman 4
Author
J.L. Sussman
Author
Guillaume Mercey 2
Author
Catherine Gomez 2
Author IdHAL : catherine-gomez ORCID : https://orcid.org/0000-0002-3680-1235
Romain Mougeot 2
Author
Ludovic Jean 2
Author IdHAL : ludovic-jean ORCID : https://orcid.org/0000-0002-1745-4952 IdRef : https://www.idref.fr/084305495
Zrinka Kovarik 1
Author
Pierre-Yves Renard 2
Author IdHAL : pierre-yves-renard ResearcherId : http://www.researcherid.com/rid/ABG-9624-2021 ORCID : https://orcid.org/0000-0001-9094-9778
1
Institute for Medical Research and Occupational Health (Ksaverska cesta 2
HR-10000
Zagreb
- Croatia)
2
COBRA - Chimie Organique et Bioorganique : Réactivité et Analyse (1 Rue Tesniere 76821 Mont St Aignan Cedex - France)
- INC3M - Institut Normand de Chimie Moléculaire Médicinale et Macromoléculaire (Rue Tesnière
76821 MONT ST AIGNAN CEDEX - France)
- INC - Institut de Chimie du CNRS (3 Rue Michel-Ange 75 016 Paris - France)
- ENSICAEN - École Nationale Supérieure d'Ingénieurs de Caen (6, Boulevard du Maréchal Juin CS 45053 14050 CAEN cedex 04 - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- INSA Rouen Normandie - Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Avenue de l’Université 76801 Saint-Étienne-du-Rouvray Cedex - France)
- INSA - Institut National des Sciences Appliquées (France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- ULH - Université Le Havre Normandie (25 rue Philippe Lebon - BP 1123 - 76063 Le Havre Cedex France - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- UNIROUEN - Université de Rouen Normandie (1, rue Thomas Becket 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : FR3038 (France)
- UNICAEN - Université de Caen Normandie (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 CAEN Cedex 5 - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- UNIROUEN - Université de Rouen Normandie (1, rue Thomas Becket 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- INC - Institut de Chimie du CNRS (3 Rue Michel-Ange 75 016 Paris - France)
- INSA Rouen Normandie - Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Avenue de l’Université 76801 Saint-Étienne-du-Rouvray Cedex - France)
- INSA - Institut National des Sciences Appliquées (France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR6014 (France)
- IRCOF - Institut de Chimie Organique Fine (Rue Tesniére 76131 Mont Saint Aignan Cedex - France)
- UNIROUEN - Université de Rouen Normandie (1, rue Thomas Becket 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- INSA Rouen Normandie - Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Avenue de l’Université 76801 Saint-Étienne-du-Rouvray Cedex - France)
- INSA - Institut National des Sciences Appliquées (France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique (France)
- UNIROUEN - Université de Rouen Normandie (1, rue Thomas Becket 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex - France)
3
IBS - UMR 5075 - Institut de biologie structurale (Institut de Biologie Structurale, 71 avenue des martyrs, CS 10090, 38044 Grenoble Cedex 9 - France)
- UGA [2016-2019] - Université Grenoble Alpes [2016-2019] (38058 Grenoble cedex - France)
- IRIG - Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble : DRF/IRIG/DBSC (France)
- DRF (CEA) - Direction de Recherche Fondamentale (CEA) : DRF/IRIG (Direction de Recherche Fondamentale
Fundamental Research Division
CEA Saclay
91191 Gif-sur-Yvette
- France)
- CEA - Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (Centre de Saclay Centre de Grenoble Centre de Cadarache etc - France)
- DRF (CEA) - Direction de Recherche Fondamentale (CEA) : DRF/IRIG (Direction de Recherche Fondamentale
Fundamental Research Division
CEA Saclay
91191 Gif-sur-Yvette
- France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR5075 / UPR9015 (France)
4
Weizmann Institute of Science [Rehovot, Israël] (234 Herzl Street, Rehovot 7610001 - Israel)
5
UAB - Universitat Autònoma de Barcelona (UAB Campus 08193 Bellaterra Barcelona - Spain)
6
ICPEES - Institut de chimie et procédés pour l'énergie, l'environnement et la santé (Institut de chimie et procédés pour l'énergie, l'environnement et la santé (ICPEES) ECPM 25 rue Becquerel 67087 Strasbourg Cedex 2 - France)
- UNISTRA - Université de Strasbourg (4 rue Blaise Pascal - CS 90032 - 67081 Strasbourg cedex - France)
- INC - Institut de Chimie du CNRS (3 Rue Michel-Ange 75 016 Paris - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR7515 (France)
- FMNGE - Matériaux et nanosciences d'Alsace (France)
- INC - Institut de Chimie du CNRS (3 Rue Michel-Ange 75 016 Paris - France)
- UNISTRA - Université de Strasbourg : FR3627 (4 rue Blaise Pascal - CS 90032 - 67081 Strasbourg cedex - France)
- Université de Haute-Alsace (UHA) - Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (2, rue des Frères Lumière F-68093 Mulhouse Cedex - France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : FR3627 (France)
7
IRBA - Institut de Recherche Biomédicale des Armées (Brétigny-sur-Orge - France)
Abstract : A new series of 3‐hydroxy‐2‐pyridine aldoxime compounds have been designed, synthesised and tested in vitro, in silico, and ex vivo as reactivators of human acetylcholinesterase (hAChE) and butyrylcholinesterase (hBChE) inhibited by organophosphates (OPs), for example, VX, sarin, cyclosarin, tabun, and paraoxon. The reactivation rates of three oximes (16–18) were determined to be greater than that of 2‐PAM and comparable to that of HI‐6, two pyridinium aldoximes currently used by the armies of several countries. The interactions important for a productive orientation of the oxime group within the OP‐inhibited enzyme have been clarified by molecular‐modelling studies, and by the resolution of the crystal structure of the complex of oxime 17 with Torpedo californica AChE. Blood–brain barrier penetration was predicted for oximes 15–18 based on their physicochemical properties and an in vitro brain membrane permeation assay. Among the evaluated compounds, two morpholine‐3‐hydroxypyridine aldoxime conjugates proved to be promising reactivators of OP‐inhibited cholinesterases. Moreover, efficient ex vivo reactivation of phosphylated native cholinesterases by selected oximes enabled significant hydrolysis of VX, sarin, paraoxon, and cyclosarin in whole human blood, which indicates that the oximes have scavenging potential.
Document type :
Journal articles
Domain :
Complete list of metadata
https://hal-normandie-univ.archives-ouvertes.fr/hal-02024542
Contributor : Madeleine Roux-Merlin Connect in order to contact the contributor
Submitted on : Tuesday, February 19, 2019 - 11:11:19 AM
Last modification on : Thursday, March 3, 2022 - 3:40:52 AM
Contributor : Madeleine Roux-Merlin Connect in order to contact the contributor
Submitted on : Tuesday, February 19, 2019 - 11:11:19 AM
Last modification on : Thursday, March 3, 2022 - 3:40:52 AM
Identifiers
- HAL Id : hal-02024542, version 1
- DOI : 10.1002/chem.201801394
Collections
COMUE-NORMANDIE | CNRS | INSA-ROUEN | UNIROUEN | COBRA | INC-CNRS | INSA-GROUPE | CEA | SITE-ALSACE | CEA-DRF | IBS | IBS-DYC | IRIG | CEA-GRE | ENSICAEN | UNILEHAVRE | UNICAEN | UGA
Citation
Tamara Zorbaz, Anissa Braïki, Nikola Marakovic, Julien Renou, Eugenio de la Mora, et al.. Potent 3‐Hydroxy‐2‐Pyridine Aldoxime Reactivators of Organophosphate‐Inhibited Cholinesterases with Predicted Blood–Brain Barrier Penetration. Chemistry - A European Journal, Wiley-VCH Verlag, 2018, 24 (38), pp.9675-9691. ⟨10.1002/chem.201801394⟩. ⟨hal-02024542⟩
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