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Journal articles
Structure-Based Optimization of Nonquaternary Reactivators of Acetylcholinesterase Inhibited by Organophosphorus Nerve Agents
Gianluca Santoni
1
J. de Sousa
Eugenio de la Mora
1
J. Dias
2, 3
Ludovic Jean
4
J.L. Sussman
I. Silman
5
Pierre-Yves Renard
4
R.C.D. Brown
Martin Weik
1
R. Baati
F. Nachon
Ludovic Jean 4
Author IdHAL : ludovic-jean ORCID : https://orcid.org/0000-0002-1745-4952 IdRef : https://www.idref.fr/084305495
J.L. Sussman
Author
I. Silman 5
Author
Pierre-Yves Renard 4
Author IdHAL : pierre-yves-renard ORCID : https://orcid.org/0000-0001-9094-9778
1
IBS - UMR 5075 - Institut de biologie structurale (Institut de Biologie Structurale, 71 avenue des martyrs, CS 10090, 38044 Grenoble Cedex 9 - France)
- UGA [2016-2019] - Université Grenoble Alpes [2016-2019] (38058 Grenoble cedex - France)
- IRIG - Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble : DRF/IRIG/DBSC (France)
- DRF (CEA) - Direction de Recherche Fondamentale (CEA) : DRF/IRIG (Direction de Recherche Fondamentale
Fundamental Research Division
CEA Saclay
91191 Gif-sur-Yvette
- France)
- CEA - Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (Centre de Saclay Centre de Grenoble Centre de Cadarache etc - France)
- DRF (CEA) - Direction de Recherche Fondamentale (CEA) : DRF/IRIG (Direction de Recherche Fondamentale
Fundamental Research Division
CEA Saclay
91191 Gif-sur-Yvette
- France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR5075 / UPR9015 (France)
2
DEGGE - Departamento de Engenharia Geografica (Geofisica e Energia, Facultade de Ciencias, Campo Grande, 1749-016 Lisboa - Portugal)
- ULISBOA - Universidade de Lisboa (Portugal)
3
Laboratory of Oceanography (St Petersburg - Russia)
- Institute of Earth Science of the St. Petersburg State University (St Petersburg - Russia)
4
COBRA - Chimie Organique et Bioorganique : Réactivité et Analyse (1 Rue Tesniere 76821 Mont St Aignan Cedex - France)
- IRCOF - Institut de Chimie Organique Fine (Rue Tesniére 76131 Mont Saint Aignan Cedex - France)
- UNIROUEN - Université de Rouen Normandie (1, rue Thomas Becket 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- INSA Rouen Normandie - Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Avenue de l’Université 76801 Saint-Étienne-du-Rouvray Cedex - France)
- INSA - Institut National des Sciences Appliquées (France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique (France)
- UNIROUEN - Université de Rouen Normandie (1, rue Thomas Becket 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR6014 (France)
- INSA Rouen Normandie - Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Avenue de l’Université 76801 Saint-Étienne-du-Rouvray Cedex - France)
- INSA - Institut National des Sciences Appliquées (France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- UNIROUEN - Université de Rouen Normandie (1, rue Thomas Becket 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- INC3M - Institut Normand de Chimie Moléculaire Médicinale et Macromoléculaire (Rue Tesnière
76821 MONT ST AIGNAN CEDEX - France)
- INC - Institut de Chimie du CNRS (3 Rue Michel-Ange 75 016 Paris - France)
- ENSICAEN - École Nationale Supérieure d'Ingénieurs de Caen (6, Boulevard du Maréchal Juin CS 45053 14050 CAEN cedex 04 - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- INSA Rouen Normandie - Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Avenue de l’Université 76801 Saint-Étienne-du-Rouvray Cedex - France)
- INSA - Institut National des Sciences Appliquées (France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- ULH - Université Le Havre Normandie (25 rue Philippe Lebon - BP 1123 - 76063 Le Havre Cedex France - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- UNIROUEN - Université de Rouen Normandie (1, rue Thomas Becket 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : FR3038 (France)
- UNICAEN - Université de Caen Normandie (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 CAEN Cedex 5 - France)
- NU - Normandie Université (Esplanade de la Paix - CS 14032 - 14032 Caen Cedex 5 - France)
5
Weizmann Institute of Science [Rehovot, Israël] (234 Herzl Street, Rehovot 7610001 - Israel)
Abstract : Acetylcholinesterase (AChE), a key enzyme in the central and peripheral nervous systems, is the principal target of organophosphorus nerve agents. Quaternary oximes can regenerate AChE activity by displacing the phosphyl group of the nerve agent from the active site, but they are poorly distributed in the central nervous system. A promising reactivator based on tetrahydroacridine linked to a nonquaternary oxime is also an undesired submicromolar reversible inhibitor of AChE. X-ray structures and molecular docking indicate that structural modification of the tetrahydroacridine might decrease inhibition without affecting reactivation. The chlorinated derivative was synthesized and, in line with the prediction, displayed a 10-fold decrease in inhibition but no significant decrease in reactivation efficiency. X-ray structures with the derivative rationalize this outcome. We thus show that rational design based on structural studies permits the refinement of new-generation pyridine aldoxime reactivators that may be more effective in the treatment of nerve agent intoxication.
Document type :
Journal articles
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https://hal-normandie-univ.archives-ouvertes.fr/hal-02024531
Contributor : Madeleine Roux-Merlin Connect in order to contact the contributor
Submitted on : Tuesday, February 19, 2019 - 11:10:58 AM
Last modification on : Wednesday, December 1, 2021 - 2:42:16 PM
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Identifiers
- HAL Id : hal-02024531, version 1
- DOI : 10.1021/acs.jmedchem.8b00592
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Citation
Gianluca Santoni, J. de Sousa, Eugenio de la Mora, J. Dias, Ludovic Jean, et al.. Structure-Based Optimization of Nonquaternary Reactivators of Acetylcholinesterase Inhibited by Organophosphorus Nerve Agents. Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, 2018, 61 (17), pp.7630-7639. ⟨10.1021/acs.jmedchem.8b00592⟩. ⟨hal-02024531⟩
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